文章主要探討在 2010 版 GMP 要求下，非最終滅菌無菌制劑車間的工藝設(shè)計。分析了非最終滅菌無菌制劑的分類內(nèi)涵，以凍干粉針劑車間工藝設(shè)計為例介紹工藝流程設(shè)計、工藝平面布置以及設(shè)備選型的方法和思路。結(jié)果得到了一個的工藝流程框圖以及潔凈區(qū)域劃分圖；設(shè)計了一個布置合理、滿足規(guī)范要求的工藝平面布置方案。該方案符合生產(chǎn)工藝流程以及空氣潔凈度的要求，同時又能有效避免交叉污染；同時分享了一些設(shè)備選型方面的心得。

藥品的質(zhì)量安全與人民的生命健康息息相關(guān)，無菌藥品更屬于“高風險”產(chǎn)品。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則，執(zhí)行 GMP 是保證藥品質(zhì)量的最基本措施。2010 版 GMP 已于 2011 年 2 月 12 日正式對外發(fā)布，并于 2011 年3 月 1 日起施行[1]。

本次 GMP 修訂涉及基本要求部分和五個附錄(無菌藥品、生物制品、血液制品、中藥制劑及原料藥)，其中 GMP基本要求和無菌藥品附錄是本次修訂的重點[2]。新版 GMP 的修訂，帶來了一輪無菌制劑車間改造的熱潮。我們在非最終滅菌無菌制劑車間的設(shè)計過程中積累了一些經(jīng)驗，現(xiàn)結(jié)合對 2010版 GMP的理解以及我們的設(shè)計實例，探討非最終滅菌無菌制劑車間的工藝設(shè)計。

非最終滅菌無菌制劑

無菌制劑根據(jù)生產(chǎn)工藝的不同可以分為最終滅菌無菌制劑以及非最終滅菌無菌制劑。非最終滅菌工藝一般適用于對熱不穩(wěn)定不能采用加熱的方法進行滅菌的產(chǎn)品。在最終滅菌工藝中，藥品、容器以及密封組件在最終滅菌前的微生物水平已經(jīng)被控制在一個較低的范圍內(nèi)，藥品被密封在容器中并進行最后滅菌后達到無菌要求。而非最終滅菌的產(chǎn)品由于藥品在最終進入容器之后不做進一步的滅菌，所以必須保證藥品在密封到容器中的每一個操作過程都不被微生物所污染。因此非最終滅菌無菌制劑在生產(chǎn)過程中必須對生產(chǎn)環(huán)境進行嚴格的無菌控制。藥品、包裝藥品的容器以及密封組件也必須經(jīng)過除菌或者滅菌處理使之達到無菌要求。

常見的非最終滅菌無菌制劑有無菌灌裝制劑、無菌分裝粉針劑以及凍干粉針劑。這幾種劑型生產(chǎn)工藝的主要區(qū)別在于生產(chǎn)藥品的工藝不同。無菌分裝粉針劑藥品本身已經(jīng)達到無菌要求，生產(chǎn)的核心工藝是將無菌藥粉在無菌環(huán)境中通過分裝機填充到已滅菌的容器里面，并立即壓塞，軋蓋。無菌灌裝制劑以及凍干粉針劑則需要在配制藥液后通過過濾除菌的方式得到無菌藥液，然后再在無菌環(huán)境中灌裝到已滅菌的容器里面。無菌灌裝制劑一般采用灌封一體的技術(shù)，然后直接進行軋蓋。凍干粉針劑的生產(chǎn)工藝相對其他兩種劑型則比較復(fù)雜。在產(chǎn)品灌裝后，需要先進行半壓塞，冷凍干燥后再進行全壓塞密封，最后軋蓋。

凍干粉針劑車間設(shè)計實例

我們曾擔任廣東一年產(chǎn)量約 3000 萬瓶/年的凍干粉針劑車間的工藝設(shè)計工作，車間建筑面積約 2500m2，設(shè)置擱板總面積為30m2的真空冷凍干燥機兩臺，配套穩(wěn)定生產(chǎn)能力為 350 瓶/分鐘的洗烘灌封生產(chǎn)聯(lián)動線一條。

工藝流程設(shè)計

1

生產(chǎn)工藝

本凍干粉針劑的生產(chǎn)工藝為原料稱量后先用注射用水預(yù)溶，然后加入活性炭脫色過濾，再用注射用水定容，經(jīng)粗濾和除菌過濾，灌裝半加塞，凍干全加塞后軋蓋、燈檢、貼簽、裝盒、裝箱得到凍干粉針劑成品。

2

生產(chǎn)環(huán)境潔凈區(qū)域

無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)分為 A 級高風險操作區(qū)、無菌配制和灌裝等高風險操作區(qū) A 級區(qū)所處的背景 B 級潔凈區(qū)， 以及無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低的操作步驟 C 級和 D 級區(qū)[3]。在本項目中，無菌過濾、灌裝半加塞、凍干都屬于高風險操作區(qū)，應(yīng)該選擇在 B 級背景下的 A 級中進行。新版 GMP 中規(guī)定軋蓋前產(chǎn)品應(yīng)視為處于未完全密封狀態(tài)，應(yīng)該在 B 級背景下的 A 級進行，也可“根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素選擇在 C 級或 D 級背景下的 A 級送風環(huán)境中進行。A 級送風環(huán)境應(yīng)當至少符合 A 級區(qū)的靜態(tài)要求”。在本項目中，由于軋蓋設(shè)備自帶了負壓抽鋁屑裝置，能避免對 B 級區(qū)產(chǎn)生影響，于是將軋蓋設(shè)置在 B 級背景下的 A 級。鋁蓋、膠塞以及西林瓶屬于直接接觸藥品的包裝材料，它們的清洗、滅菌干燥在 D 級中進行。輔料的稱量、配制、脫碳以及預(yù)過濾則設(shè)置在 C 級。

圖 1 為凍干粉針制劑生產(chǎn)工藝流程框圖以及潔凈區(qū)域的劃分。

圖 1 工藝流程框圖以及潔凈區(qū)域劃分圖

工藝平面布置

在平面布置時應(yīng)根據(jù)所生產(chǎn)的藥品特性、生產(chǎn)工藝流程以及生產(chǎn)環(huán)境潔凈度要求來進行，使上下游操作崗位連續(xù)、順應(yīng)流程要求，以利于生產(chǎn)操作，并能保證對生產(chǎn)過程進行有效管理。同時應(yīng)使人物流路線盡量短截，避免迂回往返。人物流通道要分開設(shè)置以最大限度地避免混雜以及交叉污染。原輔材料、中間體、半成品存放區(qū)應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)，并盡可能靠近與其相聯(lián)系的生產(chǎn)區(qū)域以減少運輸過程中的混雜和污染。動力區(qū)域應(yīng)盡量集中布置并靠近其服務(wù)的生產(chǎn)區(qū)域。在無菌生產(chǎn)的工藝平面布置中，生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當滅菌，并通過雙扉滅菌柜或以其他方式進入無菌生產(chǎn)區(qū)，所以在平面布置時一般都圍繞無菌區(qū)設(shè)置其他相關(guān)輔助功能間，在工藝布局時也優(yōu)先考慮無菌生產(chǎn)區(qū)。

圖 2 為凍干粉針制劑車間的工藝設(shè)備平面布置圖。

圖2 凍干粉針制劑車間工藝設(shè)備平面布置圖

該平面布置，主要考慮到以下幾點：

(1)圍繞無菌區(qū)設(shè)置其他相關(guān)輔助功能間，無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備、工衣通過雙扉滅菌柜滅菌后進入無菌生產(chǎn)區(qū)，灌裝藥液以及消毒液除菌過濾后進入。

(2)B 級區(qū)是核心區(qū)域，所以管理或監(jiān)控人員應(yīng)該能夠從外部觀察到內(nèi)部的操作。

(3)不同級別的器具設(shè)置相應(yīng)級別的清洗以及存放房間。無菌區(qū)所用器具通過傳遞窗傳出后，在 C 級經(jīng)過清洗機清洗后通過雙扉滅菌柜滅菌后傳入。 C 級所使用器具在 C 級清洗。器具清洗與器具存放間的設(shè)置避免交叉污染，在器具清洗間里面設(shè)置器具存放套間。

(4)為避免調(diào)炭對 C 級環(huán)境的影響，將調(diào)炭設(shè)置在 D 級。用于脫碳的鈦棒也在使用后經(jīng)傳遞窗傳至 D 級器具粗洗后再傳回 C 級精洗。配炭用的容器也傳至 D 級清洗。

(5)無菌操作區(qū)設(shè)置獨立的人凈系統(tǒng)，并且為了避免退出時微粒和微生物污染更衣區(qū)，無菌區(qū)的更衣設(shè)置退出通道。

主要設(shè)備選型

工藝設(shè)備選型應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)批量選擇與之相適應(yīng)的設(shè)備容量。制藥設(shè)備應(yīng)結(jié)構(gòu)簡單、表面光潔和易于清潔。與物料直接接觸的設(shè)備內(nèi)壁，應(yīng)光滑和平整，并應(yīng)易于清洗、耐消毒和耐腐蝕。生產(chǎn)無菌藥品的設(shè)備、容器、工器具等應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼。主要生產(chǎn)設(shè)備的選擇優(yōu)先考慮國內(nèi)外先進、成熟的設(shè)備。

1

凍干機進出料方式

凍干機的進出料方式有人工進出料以及自動進出料方式。采用自動進出料可以有效地避免操作人員對藥品的污染，提高工作效率，降低人力成本，而且使得產(chǎn)品風險由隨機性風險變?yōu)榭煽匦燥L險，產(chǎn)品質(zhì)量重現(xiàn)性高，容易驗證。本項目凍干機配套固定式自動進出料系統(tǒng)。該系統(tǒng)由進料集成系統(tǒng)(與上游灌裝機相集成連接)、自動進料理瓶系統(tǒng)(西林瓶自動嵌套整列)、自動進料過渡橋系統(tǒng)(實現(xiàn)與凍干機內(nèi)部擱板與外部傳輸系統(tǒng)精確對接)、自動出料系統(tǒng)(實現(xiàn)西林瓶自動卸載)、出料集成系統(tǒng)(與下游軋蓋機相集成連接)、無菌隔離系統(tǒng)以及控制系統(tǒng)組成。

2

隔離系統(tǒng)

人是無菌生產(chǎn)中最大的污染源。使用隔離技術(shù)能夠最大限度地降低人的影響，并能夠大大降低無菌生產(chǎn)中環(huán)境對產(chǎn)品微生物污染的風險。 “高污染風險的操作宜在隔離操作器中完成。 ”設(shè)置在高污染風險操作區(qū)的灌裝機、凍干機進出料系統(tǒng)以及軋蓋機都設(shè)置了開放式限制進入隔離系統(tǒng)(open-RABS)。生產(chǎn)過程中的干擾使用手套箱進入，盡可能地避免污染。膠塞鋁蓋的出料也在open-RABS 下進行。

3

滅菌系統(tǒng)

滅菌是無菌生產(chǎn)的重要手段之一。選擇合適的滅菌方法和設(shè)備對保證產(chǎn)品質(zhì)量具有重要意義。新版 GMP 附錄 1 第五十九條：無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其他物品都應(yīng)當滅菌，并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其他方式進入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當避免引入污染。滅菌系指用適當?shù)奈锢砘蚧瘜W(xué)手段將物品中活的微生物殺滅或除去，從而使物品中殘存活微生物的概率下降至預(yù)期的無菌保證水平的方法[4]。在非最終滅菌無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)中常用的滅菌方法有濕熱滅菌法、干熱滅菌法以及除菌過濾法。另外，氣化過氧化氫滅菌也是一種備受關(guān)注的化學(xué)氣體滅菌方法[5-7]。

在本項目中，進入 B 級區(qū)的容器具、潔具和無菌工衣分別采用容積為 0.8m3以及 0.36m3的脈動真空滅菌柜進行滅菌。脈動真空滅菌是在滅菌之前通過真空泵將腔室中的空氣抽出，再通入飽和蒸汽進行滅菌。配液系統(tǒng)、灌裝藥液管道、凍干機內(nèi)腔以及工藝用水系統(tǒng)采用在線滅菌 SIP 進行滅菌。為保證滅菌效果，過程產(chǎn)生的冷凝水應(yīng)及時排出。同時，為防止外部氣體的侵入，在排水點處設(shè)置空氣隔斷裝置。

西林瓶的滅菌采用干熱滅菌法。干熱滅菌是指利用干熱空氣殺滅微生物或消除熱原物質(zhì)，用于能受高溫、不易被蒸汽穿透的物品的滅菌。隧道式烘箱屬于連續(xù)式干熱滅菌設(shè)備，由預(yù)熱區(qū)、滅菌區(qū)以及冷卻區(qū)三段組成。西林瓶的滅菌采用隧道式烘箱進行高溫滅菌。隧道式烘箱與洗瓶機、灌裝機組成聯(lián)動線。對于非最終滅菌無菌制劑的生產(chǎn)，過濾除菌經(jīng)常作為唯一的除菌方法。配制藥液通過活性炭除熱原后，經(jīng)過脫炭過濾、預(yù)過濾以及兩級除菌過濾進行除菌，如圖 1。

過濾除菌法是利用細菌不能通過致密具孔濾材的原理以除去氣體或液體中微生物的方法。除菌濾膜孔徑一般不超過 0.22μm。濾器和濾膜在使用前應(yīng)進行潔凈處理，并用高壓蒸汽進行滅菌或者在安裝后做在線滅菌。更換品種和批次應(yīng)先清洗濾器，再更換濾芯或濾膜，或直接更換過濾器[8]。在最后一步的除菌過濾之前應(yīng)采取有效手段盡可能降低產(chǎn)品中的微生物水平。為降低過濾除菌的風險宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當盡可能接近灌裝點。

VHP(氣化過氧化氫)滅菌的主要原理是氣化過氧化氫生成游離的氫氧基，通過進攻細胞成分，例如脂類，蛋白質(zhì)和 DNA，從而破壞微生物組織。過氧化氫滅菌可根除細菌、病毒、真菌和芽孢，是一種廣譜的微生物滅菌方式[6]。氣化過氧化氫應(yīng)用于傳遞艙、隔離器、凍干機、生物安全柜、醫(yī)療器械、生物培養(yǎng)箱、氣閘間和無菌實驗室空間等場合成為最常用的生物凈化方式之一[7]。過氧化氫滅菌具有干燥、易降解、滅菌時間短，滅菌效果可驗證等特點。因此 VHP 傳遞窗非常適用于非潔凈區(qū)與潔凈區(qū)之間、潔凈區(qū)之間不適用濕熱、高溫進行滅菌的物品的傳遞和袋裝物料的表面滅菌。本項目中進入 B 級區(qū)的紙、筆等小件物品采用了 VHP 無菌傳遞窗進行傳遞。

結(jié)語

本文僅從工藝流程設(shè)計、工藝平面布局以及設(shè)備選型來探討非最終滅菌無菌制劑車間的設(shè)計。實際上，公用工程系統(tǒng)尤其是工藝用水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)以及純蒸汽系統(tǒng)對于無菌藥品的生產(chǎn)也有至關(guān)重要的影響。另外，無菌制劑車間生產(chǎn)環(huán)境的控制也很大程度上依賴于良好的空調(diào)控制系統(tǒng)，同時也離不開土建、給排水、電氣等專業(yè)的協(xié)同。

作者：李杏花，陳金輝，王潤，中國醫(yī)藥集團聯(lián)合工程有限公司廣州分公司

來源：廣東化工

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