近日，哈佛大學Douglas Melton教授的研究團隊改進了將多能干細胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生胰島素的β細胞的過程，使用生物和物理分離方法來增加樣本中β細胞的比例。研究結(jié)果發(fā)表在《Nature》雜志上，可能會用于改善1型糖尿病患者的β細胞移植。

撰文：木木先生

來源：干細胞者說

近一個世紀以來，重組胰島素合成和給藥方式的進步從根本上降低了糖尿病相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率。盡管如此，全世界仍有4億的病人因糖尿病并發(fā)癥而遭受著致命的影響，如糖尿病腎病、眼病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。嚴格的飲食控制，可以減緩或預防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展。

為了滿足機體對胰島素的需求，患者必須每天攝取胰島素以保持血糖的正常水平，否則血糖水平持續(xù)過高會引發(fā)一系列的并發(fā)癥。除非恢復患者的胰島功能，不論自體的還是異體移植，否則患者必須一生調(diào)整自己的血糖。

1

介紹完糖尿病和胰島素的關(guān)系之后，我們來談談怎么更好地調(diào)控胰島素分泌。人體胰島素來源于胰腺，胰腺中起作用的是胰島，胰島（pancreatic islets （langerhans）) 是許多大小不等和形狀不定的細胞團，散布在胰腺的各處。胰島中的細胞主要由α細胞，β細胞，δ細胞和pp細胞組成。其中 α細胞占20％，分泌胰高血糖素；β細胞占高達70％，分泌胰島素；δ細胞占10％，分泌“生長抑素”；pp細胞數(shù)量很少，分泌胰多肽。

我們的目標是胰島素，所以我們的目光牢牢盯住了胰島 β細胞，就是你了，搔年！當救世主吧。

我們開動腦筋想一想，如果能夠讓人體內(nèi)的胰島β細胞在體外成功培養(yǎng)出來，再把數(shù)量搞上去，組建成胰島軍團，再送回人體內(nèi)的胰腺里，讓它們分泌更多的胰島素，那就可以不需要每天注射胰島素了。

這是個好主意，細胞生物學家們不僅動腦還擅于動手。養(yǎng)細胞猶如養(yǎng)豬，分分鐘就搞定。五花八門的分離制備方法如同雨后春筍一樣出來了：

• 給體內(nèi)做藥物刺激，讓β細胞在胰島里激活增殖，多分泌胰島素的。

• 有把β細胞從體內(nèi)胰島中分離出來，在體外培養(yǎng)增殖，再送回體內(nèi)。

• 有把β細胞的祖先——多能干細胞（ESC），在體外大量增殖，誘導分化變成β細胞，再送回體內(nèi)。

• 還有更神奇的，取一小塊皮膚，把正常上皮細胞在體外培養(yǎng)，經(jīng)誘導分化，將其返老還童變成iPSC，再變成β細胞，再送回體內(nèi)。

然而，理論是豐滿的，現(xiàn)實卻是骨感的，這些個方法能夠成功產(chǎn)生一些β細胞，但是也會產(chǎn)生許許多多其他類型如α細胞等，養(yǎng)豬養(yǎng)出來一大群野兔子，這是不行的。那么，怎么控制細胞分化乖乖地聽話呢？

2

提高胰島β細胞純度的關(guān)鍵技術(shù)

好，下面一位泰斗級大咖科學家要隆重出場啦。他就是來自哈佛大學和HHMI的干細胞研究領(lǐng)域的專家道格拉斯 · 梅爾頓教授（Douglas A.Melton)！梅教授在干細胞誘導分化領(lǐng)域發(fā)表重磅文章無數(shù)。今年5月，在頂級生物期刊自然（Nature）上再次發(fā)表了新成果，報道了能夠在體外培養(yǎng)β細胞分化的時候，盯牢α細胞+β細胞，把α細胞+β細胞先單獨分離出來，再放在一起形成可用于移植的類似胰島的結(jié)構(gòu)，這就最牛之處！養(yǎng)豬就要想要養(yǎng)兩頭烏就要養(yǎng)兩頭烏，想養(yǎng)烏克蘭大白就養(yǎng)烏克蘭大白！

Douglas Melton（哈佛大學干細胞研究所創(chuàng)始人之一）

梅教授的思路是這樣的：從胚胎干細胞（ES)或者誘導多能干細胞(iPSC)開始著手，一共分六個階段，先誘導分化成胰腺祖細胞（階段三），繼續(xù)誘導產(chǎn)生三種內(nèi)分泌型細胞和一種外分泌型細胞。

人類胰島細胞的體外分化及重組。（圖片來源：Nature）

梅教授使用單細胞RNA測序技術(shù)可以檢測每個階段的細胞分化情況，并且使用單細胞分離和重聚團培養(yǎng)技術(shù)把需要的細胞類型分離出來。三種內(nèi)分泌型細胞中，有一種叫SC-β細胞具有β細胞的特性，而且可以聚團成干細胞誘導的胰島。這種方法將轉(zhuǎn)化干細胞樣本中的β細胞純度從30%提高到80%。

這項研究意義重大，讓我們離胰島β細胞替代療法在臨床上得以應用更近一步。或許在不久的將來，人類會開啟胰島細胞治療1型糖尿病的新時代！

回顧往期，路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索。我們將持續(xù)關(guān)注細胞治療糖尿病，直到糖尿病被治愈的那一天。

參考資料：

[1] Charting cellular identity during human in vitroβ-cell differentiation NatureMay 2019 vol.569

[2]How to make b cells? Current Opinion in Cell Biology 2009, 21:727–732

[3] How to make a functional β-cell Development2013 vol.140, 2472-2483

糖尿病治療大殺器---胰島細胞微囊化